Simpsont kinevezték a természettudományi tanszék professzorává, és megválasztották az Allegheny College (Meadville, Pennsylvania) alelnökévé. 1838-ban professzorrá, 1839-ben pedig az Indiana állambeli Greencastle-ben újonnan alapított Indiana Asbury Egyetem (ma DePauw Egyetem) rektorává választották, ahol 1848-ig maradt. Simpson tiszteletest ezután a Western Christian Advocate szerkesztőjévé választották, amelyet 1848 és 1852 között az absztinencia és a rabszolgaságellenesség határozott szószólójává tett.
Matthew Simpson lelkészt 1852 májusában a Metodista Egyház Generálkonferenciája választotta meg felekezete püspökévé. Feladatai ellátása során Simpson püspök felkereste és elnökölt a Metodista Egyházhoz tartozó valamennyi államban, valamint a kapcsolódó amerikai területek többségén tartott konferenciákon. A Generálkonferencia 1857-ben küldöttként az ír és brit wesleyánus (azaz metodista) konferenciákra, valamint ugyanebben az évben a berlini Evangéliumi Szövetségre (Aliansz) is elküldte. Utazását John McClintock társaságában tette meg. Berlinből Simpson püspök útját Magyarországon, Törökországon, a Szentföldön, Egyiptomon és Görögországon keresztül folytatta, majd 1858-ban tért vissza az Egyesült Államokba.
1859-ben Simpson püspök Pittsburghből Evanstonba (Illinois) költözött, ahol elvállalta a Garrett Bibliai Intézet (ma: Garrett–Evangelical Theological Seminary) elnöki tisztségét. 1868-ban a Drew Theological Seminary (ma Drew University) – az új metodista teológiai szeminárium Madisonban, New Jersey-ben – kuratóriumi tagjává vált, és 1877-től 1880-ig a kuratórium elnöki tisztét töltötte be.

Magyarországi Metodista Egyház A Magyarországi Metodista Egyház hivatalos oldala.
